L’infertilité masculine est un problème répandu, les facteurs génétiques jouant un rôle important dans de nombreux cas. Des recherches récentes révèlent qu’une classe de variations génétiques jusqu’alors négligée – les variantes d’épissage non canoniques (NCSV) – pourrait être un contributeur majeur à cette maladie. Cette découverte remet en question les méthodes traditionnelles de dépistage génétique et ouvre de nouvelles voies de diagnostic et de traitement potentiel.
Le code d’épissage : comment fonctionnent réellement les gènes
Les gènes humains ne sont pas lus directement ; au lieu de cela, ils subissent un traitement appelé épissage, dans lequel les sections non codantes sont supprimées et les parties fonctionnelles sont assemblées. Ce processus « couper-coller » permet à un seul gène de produire plusieurs variations protéiques. La plupart des gènes utilisent des règles d’épissage standard, mais beaucoup s’appuient sur des éléments de régulation plus subtils.
Les variantes canoniques perturbent les points essentiels de « couper » et de « coller », tandis que les variantes non canoniques affectent le code environnant qui contrôle la précision de l’épissage. Les tests génétiques actuels négligent souvent ces changements non canoniques, en supposant qu’ils sont moins dangereux. Cependant, de nouvelles preuves montrent que ce n’est pas vrai.
Le chaînon manquant dans la génétique de l’infertilité masculine
Un examen complet des variations d’épissage signalées a révélé que 22 des 42 gènes liés à l’infertilité masculine contenaient des variantes non canoniques. Une étude publiée dans Advanced Science par K. Li et al. analysé plus de 2 400 variantes génétiques, confirmant que plus de la moitié (58,33 %) de celles censées affecter l’épissage le font réellement. Cela signifie que les NCSV représentent près de 30 % de toutes les anomalies génétiques liées à l’infertilité.
Le problème est que l’analyse génétique standard se concentre sur les modifications des acides aminés provoquées par des mutations, négligeant souvent les erreurs d’épissage les plus subtiles. De nombreuses variantes qui semblent inoffensives sur la base de cette approche perturbent en fait le traitement de l’ARNm.
Preuve de concept : le gène TMF1
Les chercheurs ont identifié un exemple spécifique dans le gène TMF1. Une variante non canonique fait que le gène saute une section vitale de l’ARNm, conduisant à un développement anormal des spermatozoïdes. Lorsqu’ils ont créé un modèle de souris présentant ce défaut, les souris ont présenté une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, reflétant l’infertilité humaine.
Ceci est essentiel car cela démontre que les NCSV ne sont pas seulement des risques théoriques ; ils sont directement à l’origine des défauts biologiques liés à l’infertilité.
L’avenir du dépistage génétique
Les outils de dépistage génétique actuels sont limités et manquent souvent de NCSV car ils donnent la priorité aux modifications des acides aminés plutôt qu’aux effets d’épissage. Le taux de validation de 62,12 % dans l’étude suggère que les algorithmes de prédiction doivent encore être affinés.
L’équipe de recherche recommande d’intégrer la détection du NCSV dans l’analyse génétique de routine de l’infertilité masculine idiopathique (inexpliquée). Des modèles plus précis à l’échelle du génome, potentiellement alimentés par l’IA, sont également nécessaires pour prédire de manière globale les défauts d’épissage.
Ce travail souligne la complexité cachée de la génétique de l’infertilité et met en évidence le potentiel des NCSV à expliquer de nombreux cas auparavant inexpliqués. En élargissant la portée du dépistage génétique, nous pourrions enfin débloquer de nouvelles opportunités diagnostiques et thérapeutiques pour ce problème courant de santé reproductive.
