Infertilitas pria merupakan masalah yang tersebar luas, dan faktor genetik memainkan peran penting dalam banyak kasus. Penelitian terbaru mengungkapkan bahwa jenis variasi genetik yang sebelumnya diabaikan – varian penyambungan non-kanonik (NCSVs) – mungkin menjadi penyebab utama kondisi ini. Penemuan ini menantang metode skrining genetik tradisional dan membuka jalan baru untuk diagnosis dan pengobatan potensial.
Kode Penyambungan: Cara Kerja Gen Sebenarnya
Gen manusia tidak dibaca secara langsung; sebaliknya, mereka menjalani proses yang disebut penyambungan, di mana bagian-bagian yang bukan pengkode dihilangkan, dan bagian-bagian fungsional digabungkan menjadi satu. Proses “potong-dan-tempel” ini memungkinkan satu gen menghasilkan banyak variasi protein. Sebagian besar gen menggunakan aturan penyambungan standar, namun banyak juga yang bergantung pada elemen pengaturan yang lebih halus.
Varian kanonik mengganggu titik penting “potong” dan “tempel”, sedangkan varian non-kanonik memengaruhi kode di sekitarnya yang mengontrol presisi penyambungan. Tes genetik saat ini sering kali mengabaikan perubahan non-kanonik ini, dengan asumsi perubahan tersebut tidak terlalu berbahaya. Namun, bukti yang muncul menunjukkan hal ini tidak benar.
Mata Rantai yang Hilang dalam Genetika Infertilitas Pria
Tinjauan komprehensif terhadap variasi penyambungan yang dilaporkan menemukan bahwa 22 dari 42 gen yang terkait dengan infertilitas pria mengandung varian non-kanonik. Sebuah studi yang diterbitkan dalam Advanced Science oleh K. Li et al. menganalisis lebih dari 2.400 varian genetik, mengonfirmasi bahwa lebih dari setengah (58,33%) dari varian tersebut dianggap memengaruhi penyambungan sebenarnya memang demikian. Ini berarti NCSV menyumbang hampir 30% dari seluruh cacat genetik yang terkait dengan infertilitas.
Masalahnya adalah analisis genetik standar berfokus pada perubahan asam amino yang disebabkan oleh mutasi, dan sering kali mengabaikan kesalahan penyambungan yang lebih halus. Banyak varian yang tampaknya tidak berbahaya berdasarkan pendekatan ini, ternyata mengganggu pemrosesan mRNA.
Bukti Konsep: Gen TMF1
Para peneliti menunjukkan contoh spesifik pada gen TMF1. Varian non-kanonik menyebabkan gen melewatkan bagian penting mRNA, sehingga menyebabkan perkembangan sperma tidak normal. Ketika mereka membuat model tikus dengan cacat ini, tikus tersebut menunjukkan penurunan jumlah dan motilitas sperma, yang mencerminkan infertilitas manusia.
Hal ini penting karena menunjukkan bahwa NCSV bukan hanya risiko teoretis; mereka secara langsung menyebabkan cacat biologis yang terkait dengan infertilitas.
Masa Depan Pemeriksaan Genetik
Alat skrining genetik yang ada saat ini masih terbatas, dan sering kali tidak ada NCSV karena alat tersebut memprioritaskan perubahan asam amino dibandingkan efek penyambungan. Tingkat validasi sebesar 62,12% dalam penelitian menunjukkan bahwa algoritma prediksi masih perlu penyempurnaan.
Tim peneliti merekomendasikan untuk mengintegrasikan deteksi NCSV ke dalam analisis genetik rutin untuk infertilitas pria yang idiopatik (tidak dapat dijelaskan). Model genom yang lebih akurat, yang mungkin didukung oleh AI, juga diperlukan untuk memprediksi cacat penyambungan secara komprehensif.
Penelitian ini menggarisbawahi kompleksitas tersembunyi dari genetika infertilitas dan menyoroti potensi NCSV untuk menjelaskan banyak kasus yang sebelumnya tidak dapat dijelaskan. Dengan memperluas cakupan skrining genetik, kita pada akhirnya dapat membuka peluang diagnostik dan terapeutik baru untuk masalah kesehatan reproduksi yang umum terjadi ini.
