L’infertilità maschile è un problema diffuso e in molti casi i fattori genetici svolgono un ruolo significativo. Ricerche recenti rivelano che una classe di variazioni genetiche precedentemente trascurata – le varianti di splicing non canonico (NCSV) – potrebbe contribuire in modo determinante a questa condizione. Questa scoperta sfida i tradizionali metodi di screening genetico e apre nuove strade per la diagnosi e il potenziale trattamento.
Il codice di splicing: come funzionano realmente i geni
I geni umani non vengono letti direttamente; subiscono invece un processo chiamato giunzione, in cui le sezioni non codificanti vengono rimosse e le parti funzionali vengono unite insieme. Questo processo “taglia e incolla” consente a un singolo gene di produrre più variazioni proteiche. La maggior parte dei geni utilizza regole di splicing standard, ma molti si affidano a elementi regolatori più sottili.
Le varianti canoniche interrompono i punti essenziali di “taglia” e “incolla”, mentre le varianti non canoniche influenzano il codice circostante che controlla la precisione della giunzione. Gli attuali test genetici spesso non rilevano questi cambiamenti non canonici, presupponendo che siano meno pericolosi. Tuttavia, le prove emergenti mostrano che questo non è vero.
L’anello mancante nella genetica dell’infertilità maschile
Una revisione completa delle variazioni di splicing segnalate ha rilevato che 22 dei 42 geni collegati all’infertilità maschile contenevano varianti non canoniche. Uno studio pubblicato su Advanced Science da K. Li et al. hanno analizzato oltre 2.400 varianti genetiche, confermando che oltre la metà (58,33%) di quelle che si ritiene influenzino lo splicing lo fanno effettivamente. Ciò significa che i NCSV rappresentano quasi il 30% di tutti i difetti genetici legati all’infertilità.
Il problema è che l’analisi genetica standard si concentra sui cambiamenti degli amminoacidi causati dalle mutazioni, spesso trascurando gli errori di splicing più sottili. Molte varianti che sembrano innocue sulla base di questo approccio, in realtà interrompono l’elaborazione dell’mRNA.
Dimostrazione del concetto: il gene TMF1
I ricercatori hanno individuato un esempio specifico nel gene TMF1. Una variante non canonica fa sì che il gene salti una sezione vitale dell’mRNA, portando allo sviluppo anormale degli spermatozoi. Quando hanno creato un modello murino con questo difetto, i topi hanno mostrato una diminuzione del numero e della motilità degli spermatozoi, rispecchiando l’infertilità umana.
Questo è fondamentale perché dimostra che gli NCSV non sono solo rischi teorici; causano direttamente i difetti biologici legati all’infertilità.
Il futuro dello screening genetico
Gli attuali strumenti di screening genetico sono limitati e spesso mancano gli NCSV perché danno priorità ai cambiamenti degli aminoacidi rispetto agli effetti di splicing. Il tasso di convalida del 62,12% nello studio suggerisce che gli algoritmi di previsione necessitano ancora di miglioramenti.
Il gruppo di ricerca raccomanda di integrare il rilevamento dell’NCSV nell’analisi genetica di routine per l’infertilità maschile idiopatica (inspiegabile). Sono inoltre necessari modelli più accurati a livello dell’intero genoma, potenzialmente alimentati dall’intelligenza artificiale, per prevedere in modo completo i difetti di splicing.
Questo lavoro sottolinea la complessità nascosta della genetica dell’infertilità ed evidenzia il potenziale degli NCSV di spiegare molti casi precedentemente inspiegabili. Ampliando la portata dello screening genetico, potremmo finalmente sbloccare nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche per questo comune problema di salute riproduttiva.
