Чоловіче безпліддя є широко поширеною проблемою, в якій у багатьох випадках значну роль відіграють генетичні фактори. Нещодавні дослідження показують, що клас генетичних варіацій, який раніше недооцінювався – неканонічні варіанти сплайсингу (NCVS) – може бути основним фактором, що сприяє цьому стану. Відкриття кидає виклик традиційним методам генетичного скринінгу та відкриває нові можливості для діагностики та потенційного лікування.
Код сплайсингу: як насправді працюють гени
Людські гени не зчитуються безпосередньо; натомість вони проходять процес, званий сплайсингом, у якому некодуючі області видаляються, а функціональні частини з’єднуються разом. Цей процес вирізання та вставлення дозволяє одному гену виробляти багато варіантів білка. Більшість генів використовують стандартні правила сплайсингу, але багато покладаються на більш тонкі регуляторні елементи.
Канонічні варіанти порушують основні точки вирізання та вставки, а неканонічні варіанти впливають на навколишній код, який контролює точність з’єднання. Сучасні генетичні тести часто пропускають ці неканонічні зміни, вважаючи їх менш небезпечними. Однак нові докази показують, що це не так.
Відсутня ланка в генетиці чоловічого безпліддя
Комплексний аналіз опублікованих варіацій сплайсингу показав, що 22 із 42 генів, пов’язаних із чоловічим безпліддям, містять неканонічні варіанти. Дослідження, опубліковане в Advanced Science К. Лі та ін., проаналізувало понад 2400 генетичних варіантів, підтверджуючи, що більше половини (58,33%) з тих, які, як вважають, впливають на сплайсинг, діють. Це означає, що на NCVS припадає майже 30% усіх генетичних дефектів, пов’язаних з безпліддям.
Проблема полягає в тому, що стандартний генетичний аналіз зосереджується на змінах амінокислот, викликаних мутаціями, часто пропускаючи більш тонкі помилки сплайсингу. Багато варіантів, які здаються нешкідливими з цієї точки зору, насправді заважають процесингу мРНК.
Підтвердження концепції: ген TMF1
Дослідники ідентифікували конкретний приклад у гені TMF1. Неканонічний варіант призводить до того, що ген пропускає важливу частину мРНК, що призводить до аномального розвитку сперматозоїдів. Коли вони створили модель миші з цим дефектом, у мишей спостерігалося зниження кількості та рухливості сперматозоїдів, що вказувало на чоловіче безпліддя у людей.
Це критично важливо, оскільки демонструє, що NKVS – це не лише теоретичні ризики; вони безпосередньо викликають біологічні дефекти, пов’язані з безпліддям.
Майбутнє генетичного скринінгу
Сучасні інструменти генетичного скринінгу обмежені, часто відсутні NKBCs, оскільки вони віддають пріоритет змінам амінокислот над ефектами сплайсингу. Показник перевірки 62,12% у дослідженні свідчить про те, що алгоритми прогнозування все ще потребують вдосконалення.
Дослідницька група рекомендує інтегрувати виявлення NKVS у звичайне генетичне тестування на ідіопатичне (незрозуміле) чоловіче безпліддя. Для всебічного прогнозування дефектів сплайсингу також необхідні більш точні геномні моделі, потенційно засновані на штучному інтелекті.
Ця робота підкреслює приховану складність генетики безпліддя та підкреслює потенціал NKVS для пояснення багатьох раніше непояснених випадків. Розширюючи масштаби генетичного скринінгу, ми можемо нарешті відкрити нові діагностичні та терапевтичні можливості для цієї поширеної проблеми репродуктивного здоров’я.
