Білки мають своє завдання, і для клітин, що виробляють інсулін, це завдання починається зі згортання. Перш ніж інсулін зможе регулювати рівень цукру в крові, проінсулін повинен набути певної тривимірної форми.
Це делікатний процес.
У міру того, як предіабет перетікає в діабет 2 типу, система згортання білків дає збій. Дефектні білки накопичуються, стрес посилюється, і інсулін-виробляють бета-клітини не витримують.
Нове дослідження, опубліковане в журналі “Праці Національної академії наук США” (PNAS) групою вчених із Sanford Burnham Prebys та Мічиганського університету, описує цей механізм відмови. Автори виявили, що посилення системи згортання білків у клітині може захистити бета-клітини. Можливо, це навіть уповільнить розвиток захворювання.
Механізм помилки згортання в бета-клітинах
Підшлункова залоза відстежує рівень глюкози за допомогою бета-клітин, наче соколи. Рівень цукру зростає – виділяється інсулін.
Так працює, доки не перестає.
При діабеті 2 типу бета-клітини не справляються із навантаженням. Вони припиняють виробляти достатньо інсуліну. Чому? Тому що проінсулін починає неправильно згортатися. Він накопичується, створюючи стрес для клітини.
Попередні дослідження знали, що помилка згортання проінсуліну є проблемою. Однак механізми клітинної обробки цього процесу та конкретні білки, що координують згортання та утилізацію дефектних молекул, залишалися неясними.
“Ми знали, що система запобігання помилці згортання проінсуліну залежить від шаперонного білка, що зв’язує імуноглобуліни (BiP), і ряду кошаперонів”, – говорить Рендал Дж. Кауфман, доктор філософії, професор Sanford Burnham Prebys.
Мета була проста: зрозуміти, як ці білки-партнери працюють разом, щоб запобігти помилкам і врятувати клітину.
Позначення BiP для пошуку партнерів
Не можна вивчати те, що не можна побачити.
Тому дослідники модифікували мишей. Вони додали до білка BiP у їхніх бета-клітинах мітку. А саме: три копії восьмичастотного ланцюжка з амінокислот. Мітка 3xFLAG.
Це зробило BiP легко ізольованим та відстежуваним.
Потім вони вивчили, з ким взаємодіє BiP. З якими партнерами він працює для згортання проінсуліну?
Експерименти вказали на ключового учасника: p58IPK. Це один із білків-кошаперонів, який тісно взаємодіє з BiP.
Чому p58IPK необхідний вироблення інсуліну
Коли дослідники генетично видалили p58IPK із клітинних ліній, процес пішов під укіс.
Спостерігалося накопичення неправильно згорнутого проінсуліну у великих кількостях.
Миші без p58IPK виробляли менше проінсуліну і, що значно менше інсуліну.
При поверненні p58IPK до однієї з клітинних ліній ситуація покращилася. Клітини почали краще згортати проінсулін та ефективніше транспортувати його назовні. Найменше дефектних залишків накопичувалося всередині.
Однак було важливе застереження.
p58IPK не міг замінити BiP. Він був основним регулятором. Якщо BiP був відсутній, жодних покращень не відбувалося.
Чи може додатковий BiP компенсувати відсутність p58IPK?
Це було питання.
Клітини з надлишком BiP, але повною відсутністю p58IPK показали лише незначні покращення. Майже нічого.
Клітини з нормальним рівнем обох білків показали значні поліпшення: краще згортання та ефективніший транспорт.
«Як одиночний тенісист, який грає в парному розряді, BiP не може впоратися поодинці», — каже головний автор дослідження Інсук Джанг.
Вони не призначені для роботи окремо. Їм потрібна одне одного.
Команда виявила й інші білки-партнери, які беруть участь у згортанні та виявленні дефектів. Ми ще не знаємо всіх ролей кожного з них, але основний зв’язок між BiP та p58IPK, здається, критично важлива для правильного згортання проінсуліну.
Чому поточні лікування потрапляють не в ціль
Більшість ліків від діабету не усувають першопричину.
Вони стимулюють секрецію інсуліну. Вони допомагають тканинам засвоювати цукор. Вони керують симптомами.
Вони не впливають на процес згортання білків.
Жодна поточна терапія не покращує згортання проінсуліну. Жодна терапія активно не зберігає здоров’я бета-клітин саме через цей механізм.
“Якщо ми навчимося впливати на узгоджену активність BiP… ми можемо знайти перспективне лікування для раннього втручання”, – говорить Кауфман.
Запобігти збиткам до того, як клітини відмовлять, — ось на що сподіваються вчені.
Що це означає для лікування діабету
Згортання проінсуліну вразливе.
Воно дає збій під тим самим клітинним стресом, який викликає відмову бета-клітин у пацієнтів з діабетом 2 типу.
Розуміння цієї уразливості відкриває нові можливості. Воно виділяє конкретні молекулярні цілі. BiP і p58IPK входять до їх числа.
Дослідження було підтримане Національними інститутами здоров’я (NIH), Національним інститутом діабету та захворювань органів травлення та нирок (NIDDK), Національним інститутом раку (NCI) та організацією Breakthrough T1D.
Довідкова інформація: «Скоординована експресія та складання комплексів шаперонів BiP і p58IPK в ендоплазматичному ретикулумі максимізують згортання проінсуліну в бета-клітинах підшлункової залози» авторів Інсук Дж., Даффі А., Іткін-Ансарі. 2025 р., * PNAS *.
DOI: 10.073/pnas.233361713
Нам ще далеко до того, поки ці відкриття не перетворяться на таблетки у баночці. Але знання механізму збою це вже половина перемоги.
Головне питання: чи ми діятимемо на основі цих знань?
