У белков есть своя задача, и для клеток, вырабатывающих инсулин, эта задача начинается со сворачивания. Прежде чем инсулин сможет регулировать уровень сахара в крови, проинсулин должен принять определенную трехмерную форму.
Это деликатный процесс.
По мере того как предиабет перетекает в диабет 2 типа, система сворачивания белков дает сбой. Дефектные белки накапливаются, стресс усиливается, и инсулин-вырабатывающие бета-клетки не выдерживают.
Новое исследование, опубликованное в журнале Труды Национальной академии наук США (PNAS) группой ученых из Sanford Burnham Prebys и Мичиганского университета, описывает этот механизм отказа. Авторы обнаружили, что усиление системы сворачивания белков в клетке может защитить бета-клетки. Возможно, это даже замедлит развитие заболевания.
Механизм ошибки сворачивания в бета-клетках
Поджелудочная железа отслеживает уровень глюкозы с помощью бета-клеток, словно соколы. Уровень сахара растет — выделяется инсулин.
Так работает, пока не перестает.
При диабете 2 типа бета-клетки не справляются с нагрузкой. Они прекращают вырабатывать достаточное количество инсулина. Почему? Потому что проинсулин начинает неправильно сворачиваться. Он накапливается, создавая стресс для клетки.
Предыдущие исследования знали, что ошибка сворачивания проинсулина является проблемой. Однако механизмы клеточной обработки этого процесса и конкретные белки, координирующие сворачивание и утилизацию дефектных молекул, оставались неясными.
«Мы знали, что система предотвращения ошибки сворачивания проинсулина зависит от шаперонного белка, связывающего иммуноглобулины (BiP), и ряда кошаперонов», — говорит Рэндал Дж. Кауфман, доктор философии, профессор Sanford Burnham Prebys.
Цель была проста: понять, как эти белки-партнеры работают вместе, чтобы предотвратить ошибки и спасти клетку.
Мечение BiP для поиска партнеров
Нельзя изучать то, что нельзя увидеть.
Поэтому исследователи модифицировали мышей. Они добавили к белку BiP в их бета-клетках метку. А именно: три копии восьмичастотной цепочки из аминокислот. Метка 3xFLAG.
Это сделало BiP легко изолируемым и отслеживаемым.
Затем они изучили, с кем взаимодействует BiP. С какими партнерами он работает для сворачивания проинсулина?
Эксперименты указали на ключевого участника: p58IPK. Это один из белков-кошаперонов, который тесно взаимодействует с BiP.
Почему p58IPK необходим для выработки инсулина
Когда исследователи генетически удалили p58IPK из клеточных линий, процесс пошел под откос.
Наблюдалось накопление неправильно свернутого проинсулина в больших количествах.
Мыши без p58IPK производили меньше проинсулина и, что значительно, меньше инсулина.
При возвращении p58IPK в одну из клеточных линий ситуация улучшилась. Клетки начали лучше сворачивать проинсулин и эффективнее транспортировать его наружу. Меньше дефектных остатков накапливалось внутри.
Однако была важная оговорка.
p58IPK не мог заменить BiP. Он не являлся основным регулятором. Если BiP отсутствовал, никаких улучшений не происходило.
Может ли дополнительный BiP компенсировать отсутствие p58IPK?
Это был вопрос.
Клетки с избытком BiP, но полным отсутствием p58IPK показали лишь незначительные улучшения. Практически ничего.
Клетки с нормальным уровнем обоих белков показали значительные улучшения: лучшее сворачивание и более эффективный транспорт.
«Как одиночный теннисист, играющий в парном разряде, BiP не может справиться в одиночку», — говорит главный автор исследования Инсук Джанг.
Они не предназначены для работы по отдельности. Им нужна друг друга.
Команда выявила и другие белки-партнеры, участвующие в сворачивании и обнаружении дефектов. Мы еще не знаем всех ролей каждого из них, но основная связь между BiP и p58IPK, кажется, критически важна для правильного сворачивания проинсулина.
Почему текущие лечения попадают не в цель
Большинство лекарств от диабета не устраняют первопричину.
Они стимулируют секрецию инсулина. Они помогают тканям усваивать сахар. Они управляют симптомами.
Они не воздействуют на процесс сворачивания белков.
Ни одна текущая терапия не улучшает сворачивание проинсулина. Ни одна терапия активно не сохраняет здоровье бета-клеток именно через этот механизм.
«Если мы научимся влиять на согласованную активность BiP… мы можем найти перспективное лечение для раннего вмешательства», — говорит Кауфман.
Предотвратить ущерб до того, как клетки откажут, — вот на что надеются ученые.
Что это означает для лечения диабета
Сворачивание проинсулина уязвимо.
Оно дает сбой под тем же клеточным стрессом, который вызывает отказ бета-клеток у пациентов с диабетом 2 типа.
Понимание этой уязвимости открывает новые возможности. Оно выделяет конкретные молекулярные мишени. BiP и p58IPK входят в их число.
Исследование было поддержано Национальными институтами здоровья (NIH), Национальным институтом диабета и заболеваний органов пищеварения и почек (NIDDK), Национальным институтом рака (NCI) и организацией Breakthrough T1D.
Справочная информация: «Скоординированная экспрессия и сборка комплексов шаперонов BiP и p58IPK в эндоплазматическом ретикулуме максимизируют сворачивание проинсулина в бета-клетках поджелудочной железы» авторов Инсук Дж., Даффи А., Иткин-Ансари П., Арван П., Кауфман Р. Дж. 1 июня 2025 г., PNAS.
DOI: 10.073/pnas.233361713
Нам еще далеко до того, пока эти открытия не превратятся в таблетки в баночке. Но знание механизма сбоя — это уже половина победы.
Главный вопрос: будем ли мы действовать на основе этих знаний?
