Protein memiliki tugas yang harus dilakukan, dan untuk sel yang memproduksi insulin, tugas tersebut dimulai dengan melipat. Sebelum insulin dapat membantu mengatur gula darah, proinsulin harus berubah menjadi bentuk tiga dimensi tertentu.
Ini adalah proses yang rumit.
Saat pradiabetes menjalar ke arah diabetes tipe 2, mekanisme lipat tersebut rusak. Protein yang rusak menumpuk. Stres meningkat. Sel beta penghasil insulin melemah.
Sebuah studi baru yang diterbitkan dalam Proceedings of the National Academy of Sciences oleh para peneliti di Sanford Burnham Prebys dan University of Michigan memetakan kegagalan ini. Mereka menemukan bahwa memperkuat sistem pelipatan protein sel dapat melindungi sel-sel tersebut. Bahkan mungkin memperlambat penyakitnya.
Mekanisme Misfolding pada Sel Beta
Sel beta pankreas mengawasi kadar glukosa seperti elang. Gula naik. Insulin dilepaskan.
Ini berhasil sampai tidak berhasil.
Pada diabetes tipe 2, sel beta tidak dapat mengimbanginya. Mereka berhenti memproduksi cukup insulin. Mengapa? Karena proinsulin mulai salah melipat. Itu terakumulasi. Ini menekankan sel.
Penelitian sebelumnya mengetahui bahwa kesalahan lipatan proinsulin adalah sebuah masalah. Mereka tidak tahu bagaimana mesin seluler menanganinya. Atau protein mana yang sebenarnya mengoordinasikan pelipatan dan pembersihan.
“Kami tahu bahwa sistem untuk mencegah kesalahan lipatan prosign bergantung pada protein pencacah yang disebut protein imunoglobulin pengikat (Bi) dan sejumlah cochaperon,” kata Randal J. Kaufmann, PhD. Dia seorang profesor di Sanford Burnham Prebys.
Tujuannya sederhana: melihat bagaimana protein mitra ini bekerja sama. Jauhkan kesalahan-kesalahan itu. Simpan selnya.
Menandai BiP untuk Menemukan Mitra
Anda tidak dapat mempelajari apa yang tidak dapat Anda lihat.
Jadi, para peneliti memodifikasi tikus. Mereka memberi label pada protein BiP sel beta mereka. Secara khusus, tiga salinan rantai delapan asam amino. Label 3xFLAG.
Hal ini membuat BiP mudah diisolasi. Mudah dilacak.
Kemudian mereka melihat dengan siapa BiP berbicara. Dengan siapa mereka bermitra untuk melipatgandakan proinsulin?
Eksperimen tersebut menunjukkan pemain kuncinya: p58IPK. Itu salah satu protein cochaperone. Itu bergaul dengan BiP.
Mengapa p58IPK Penting untuk Produksi Insulin
Ketika para peneliti secara genetik menghapus p58IPK dari garis sel, segalanya menjadi berantakan.
Akumulasi proinsulin yang salah lipatan. Banyak sekali.
Tikus tanpa p58IPK menghasilkan lebih sedikit proinsulin. Dan insulin secara signifikan lebih sedikit.
Ketika mereka mengembalikan p58IPK ke dalam satu baris sel, segalanya membaik. Sel melipat proinsulin dengan lebih baik. Mengangkutnya keluar sel dengan lebih efektif. Lebih sedikit sampah yang menumpuk.
Tapi ada kendala.
p58IPK tidak dapat menggantikan BiP. Itu bukanlah pengatur utama. Jika BiP hilang, tidak ada perbaikan.
Bisakah BiP Ekstra Mengkompensasi p58IPK yang Hilang?
Itulah pertanyaannya.
Sel dengan BiP ekstra tetapi p58IPK nol menunjukkan sedikit peningkatan. Hampir tidak ada apa-apa.
Sel dengan tingkat keduanya normal? Peningkatan besar. Lipatan yang jauh lebih baik. Transportasi yang lebih baik.
“Seperti seorang pemain tenis yang mencoba pertandingan ganda, BiP tidak bisa melakukannya sendiri,” kata penulis utama Insook Jang.
Mereka tidak dimaksudkan untuk bekerja sendirian. Mereka saling membutuhkan.
Tim mengidentifikasi lebih banyak protein mitra yang terlibat dalam pelipatan dan deteksi cacat. Kami masih belum mengetahui setiap peran yang dimainkan masing-masing. Namun hubungan inti antara BiP dan p58IPK tampaknya penting untuk pelipatan proinsulin.
Mengapa Perawatan Saat Ini Meleset dari Sasaran
Kebanyakan obat diabetes tidak mengatasi akar permasalahannya.
Mereka meningkatkan sekresi insulin. Mereka membantu jaringan menyerap gula. Mereka mengelola gejalanya.
Mereka tidak menargetkan pelipatan protein.
Tidak ada terapi saat ini yang dapat memperbaiki pelipatan proinsulin. Tidak ada terapi yang secara aktif menjaga kesehatan sel beta dengan cara spesifik tersebut.
“Jika kita dapat mempelajari cara mempengaruhi aktivitas BiP yang terkoordinasi… kita mungkin menemukan pengobatan yang menjanjikan untuk intervensi dini,” kata Kaufman.
Mencegah kerusakan sebelum sel gagal. Itulah harapannya.
Apa Artinya Bagi Manajemen Diabetes
Lipatan proinsulin rentan.
Ia gagal di bawah tekanan seluler yang sama yang menyebabkan kegagalan sel beta pada penderita diabetes tipe 2.
Memahami kerentanan ini membuka pintu baru. Ini menyoroti target molekuler tertentu. BiP dan p58IPK termasuk di antaranya.
Penelitian ini didukung oleh NIH, NIDDK, NCI, dan Breakthrough T1D.
Referensi: “Ekspresi terkoordinasi dan perakitan kompleks pendamping Bip, p58IPK, ER memaksimalkan lipatan prosign dalam sel beta pankreas” oleh Insook J, Duffey A, Itkin-Ansari P, Arvan P, Kaufman RJ. 1 Juni 2025, PNAS.
DOI: 10.073/pnas.233361713
Jalan kita masih panjang sebelum temuan ini menjadi pil dalam botol. Namun mengetahui mode kegagalan adalah setengah dari perjuangan.
Pertanyaannya adalah: akankah kita bertindak berdasarkan hal tersebut?
